A trombocitopenia — a queda acentuada no número de plaquetas — foi reconhecida como uma das principais marcas clínicas da dengue grave. Embora esse fenômeno esteja diretamente associado ao risco de hemorragias, choque e falência de múltiplos órgãos, os mecanismos responsáveis por sua ocorrência permaneciam apenas parcialmente compreendidos. Agora, um estudo internacional publicado na revista eBioMedicine, do grupo The Lancet Discovery Science, neste sábado (4), oferece uma das explicações mais completas já descritas para esse processo.

A pesquisa, liderada pela microbiologista Vivian Vasconcelos Costa, da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), reúne pesquisadores dos Departamentos de Microbiologia, Morfologia, Bioquímica e Imunologia, Farmacologia e Análises Clínicas da UFMG, além da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF). Entre os autores estão Viviane Lima Batista, Jenniffer Ramos Martins, Felipe Emanuel Oliveira Rocha, Gustavo Batista Menezes, Mauro Martins Teixeira, Eugenio Damaceno Hottz e colaboradores.

Os resultados mostram que a trombocitopenia não decorre exclusivamente da destruição das plaquetas na circulação. Ela resulta da combinação de dois processos simultâneos: a interrupção da produção de novas plaquetas na medula óssea e a intensa ativação das plaquetas já existentes, desencadeando uma resposta inflamatória sistêmica.

"Nossos resultados demonstram que a trombocitopenia induzida pelo vírus da dengue surge da combinação entre deficiência da trombopoiese e hiperativação plaquetária, identificando a via ADP–P2Y12–P-selectina como um importante mecanismo da tromboinflamação associada à doença", afirmam os autores.

Utilizando um modelo experimental de dengue grave em camundongos, os pesquisadores observaram que o vírus invade precocemente a medula óssea, local onde são produzidas as células do sangue.

Já no terceiro dia após a infecção ocorreu uma expressiva redução da celularidade da medula, acompanhada pela morte de leucócitos e megacariócitos — células responsáveis pela produção das plaquetas. A infecção viral foi confirmada diretamente nessas células por meio da detecção de RNA viral de dupla fita, evidenciando replicação ativa do vírus.

Mesmo diante do aumento compensatório dos níveis de trombopoietina (TPO), principal hormônio estimulador da produção de plaquetas, o organismo mostrou-se incapaz de restaurar adequadamente a trombopoiese, caracterizando um quadro de falência funcional da medula óssea.

Segundo os pesquisadores, essa descoberta ajuda a explicar por que muitos pacientes continuam apresentando queda importante de plaquetas mesmo quando a resposta fisiológica para produzi-las permanece ativada.

O estudo também reforça um conceito relativamente recente na imunologia: as plaquetas exercem funções muito além da coagulação sanguínea.

Durante a infecção pelo vírus da dengue, essas células tornam-se altamente ativadas, passando a expressar grandes quantidades de P-selectina, molécula que facilita sua ligação com neutrófilos, monócitos e células dendríticas.

Essa interação gera agregados plaqueta-leucócito capazes de amplificar a inflamação sistêmica e favorecer lesões vasculares.

Os pesquisadores identificaram aumento significativo de mediadores inflamatórios como CXCL4 (PF4), CCL5 e CXCL1, além de maior permeabilidade vascular e deposição de fibrina no pulmão, características típicas da chamada tromboinflamação.

Foi observada ainda correlação negativa entre o número de plaquetas circulantes e os níveis de trombopoietina (r = – 0,58; p = 0,0026), reforçando a associação entre destruição plaquetária e tentativa de compensação pelo organismo.

Outro achado considerado inovador foi a participação do pulmão na fisiopatologia da dengue.

Nos últimos anos, estudos demonstraram que esse órgão também participa da produção de plaquetas. Agora, a equipe verificou que, durante a infecção, o pulmão apresenta intensa infiltração inflamatória, aumento de megacariócitos, formação de agregados entre plaquetas e neutrófilos, além de extravasamento vascular e deposição de fibrina.

Segundo os autores, essas alterações sugerem que o pulmão atua não apenas como alvo da doença, mas também como participante ativo da resposta inflamatória sistêmica.

Uma das etapas mais importantes do estudo foi avaliar se seria possível interromper esse processo por meio do bloqueio farmacológico da ativação plaquetária.

Os pesquisadores utilizaram o clopidogrel, medicamento amplamente empregado na prevenção de tromboses por bloquear o receptor P2Y12.

Embora o tratamento não tenha reduzido a carga viral nem restaurado completamente a produção de células na medula óssea, ele impediu a queda acentuada das plaquetas, reduziu significativamente sua ativação e diminuiu a formação dos agregados inflamatórios, principalmente entre plaquetas e neutrófilos.

Também houve redução importante dos níveis circulantes de citocinas inflamatórias, especialmente CCL5.

Em um segundo conjunto de experimentos, os cientistas bloquearam diretamente a P-selectina, molécula responsável pela adesão entre plaquetas e leucócitos.

Os efeitos foram ainda mais expressivos: preservação dos megacariócitos na medula óssea, recuperação parcial da contagem de plaquetas, diminuição da infiltração inflamatória pulmonar e redução dos marcadores de tromboinflamação.

Apesar dos resultados promissores, os pesquisadores ressaltam que o uso clínico do clopidogrel em pacientes com dengue não é recomendado neste momento devido ao risco conhecido de sangramentos.

Segundo os autores, o medicamento foi utilizado apenas como prova de conceito para demonstrar que a via ADP–P2Y12–P-selectina representa um importante mecanismo biológico envolvido na doença.

"Esses resultados devem ser interpretados como prova de conceito, destacando essa via como um alvo promissor para o desenvolvimento de terapias mais seguras e baseadas em mecanismos capazes de reduzir a tromboinflamação sem aumentar o risco de complicações hemorrágicas", destacam os pesquisadores.

Financiado pelo CNPq, FAPEMIG, Instituto Serrapilheira e pelo ASH Global Research Award, o trabalho representa um avanço significativo na compreensão da fisiopatologia da dengue.

Ao demonstrar que a doença combina falha na produção de plaquetas com hiperativação do sistema imunotrombótico, o estudo redefine o entendimento sobre uma das manifestações mais graves da infecção e abre novas perspectivas para o desenvolvimento de terapias direcionadas, capazes de controlar a inflamação sem comprometer a segurança dos pacientes.